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Delta-8使用新方法測(cè)試CMC,而不是表面張力測(cè)試法——結(jié)果
來源:Unisense 瀏覽 1080 次 發(fā)布時(shí)間:2021-09-03
結(jié)果
與測(cè)試化合物孵育后脂質(zhì)CMC的變化。帶負(fù)電荷的脂質(zhì)diC8PS本質(zhì)上是兩親性的,在水溶液中聚集并形成膠束,產(chǎn)生更親脂的微環(huán)境。當(dāng)Prodan與膠束相互作用時(shí),其熒光發(fā)射發(fā)生了變化。從diC8PS的熒光濃度分布中觀察到不連續(xù)性(圖2),過渡脂質(zhì)濃度為其CMC(CMCL=1.1毫克/毫升;L-脂質(zhì))。該CMC值與Vitovic在類似測(cè)試條件下使用表面張力方法測(cè)定的值相似。27當(dāng)將測(cè)試化合物硫利扎定添加到基質(zhì)中時(shí),復(fù)合物(CMCDL;DL,藥物脂質(zhì)復(fù)合物)的CMC變?yōu)?.042 mg/mL(圖2)。在樣品中脂質(zhì)濃度高于0.5 mg/mL時(shí),熒光信號(hào)被淬滅,給出較低的值;但這并不影響CMC的確定。CMCDL和CMCL之間的比率被用來量化這種轉(zhuǎn)變。
測(cè)定了45種商業(yè)化合物的藥物脂質(zhì)復(fù)合物的CMC值,并與在人類、動(dòng)物或培養(yǎng)細(xì)胞中觀察到的PLD進(jìn)行比較(表1)。正如文獻(xiàn)中所建議的那樣,這些化合物分別分為四類。19,27 CMC偏移的程度由CMC比率(CMCDL/CMCL)表示(圖3)。將來自人類、動(dòng)物或培養(yǎng)細(xì)胞的PLD數(shù)據(jù)與使用這種熒光方法檢測(cè)到的CMC偏移進(jìn)行比較(圖3)并使用CMC比率在
作為截止值0.75,大多數(shù)化合物在體內(nèi)和體外數(shù)據(jù)之間表現(xiàn)出一致的排名,除了兩個(gè):華法林和氨氯地平。據(jù)報(bào)道,華法林20和氨氯地平10體內(nèi)PLD較低或沒有,但在該熒光測(cè)定中觀察到CMC變化。
濃度依賴性。體內(nèi)研究中PLD的程度是劑量依賴性的。24,33在體外試驗(yàn)中,濃度控制可用于估計(jì)劑量依賴性。一組七種報(bào)告的PLD誘導(dǎo)劑分別以三種不同的濃度進(jìn)行了測(cè)試:910、91和9.1μM(圖4)。對(duì)于氯喹和酮康唑,要么它們?cè)?0 mM時(shí)不能完全溶解在DMSO中,要么在使用10 mM DMSO儲(chǔ)備液時(shí)與緩沖液混合后鹽析出來,它們的最高濃度點(diǎn)被去除。所有化合物都表現(xiàn)出對(duì)CMC的濃度依賴性,以不同程度改變PLD誘導(dǎo)潛力。即使在910μM時(shí),芬氟拉明似乎也是一種弱誘導(dǎo)劑,而硫利達(dá)嗪在不同濃度之間顯示出顯著變化。根據(jù)該體外數(shù)據(jù),在9.1μM的最低濃度下,七種化合物中沒有一種似乎能夠誘導(dǎo)PLD。復(fù)合自聚合。與磷脂類似,大多數(shù)PLD誘導(dǎo)劑是兩親性的。盡管帶有不同的電荷跡象,但它們也可以聚集并形成膠束。拉貝洛爾20,34和奎尼丁35被報(bào)道為PLD誘導(dǎo)劑;然而,在所應(yīng)用的測(cè)試條件下,我們無法確定任何一種藥物脂質(zhì)復(fù)合物的CMC。獲得的RFU值等于或低于空白(含熒光探針但不含脂質(zhì)的化合物)中的值。進(jìn)一步研究了不同藥物濃度但沒有脂質(zhì)(0 mg/mL脂質(zhì)),并且在無脂質(zhì)測(cè)定緩沖液中,拉貝洛爾和奎寧的CMC值分別為26和20μM。這些CMC值遠(yuǎn)低于這些化合物在PLD篩選中的測(cè)試濃度,并且懷疑化合物的自聚集會(huì)干擾藥物脂質(zhì)復(fù)合物形成的檢測(cè),從而使CMCDL無法確定。
代謝物誘導(dǎo)的PLD。為了研究代謝對(duì)PLD的影響,選擇了10種具有主要代謝事件的化合物,并使用報(bào)告的測(cè)定篩選了它們的主要代謝物,表現(xiàn)出不同的行為(圖5和表2)。去乙基胺碘酮是胺碘酮的主要代謝物,其脂質(zhì)結(jié)合能力比其母體高近10倍。對(duì)于氯喹、氯氮平和米安色林,它們的代謝物屬于PLD非誘導(dǎo)劑組,與作為誘導(dǎo)劑的母體化合物相矛盾。由于溶解度限制,8-羥基米安色林和去甲基氯氮平的測(cè)試濃度為0.091 mM,低于其母體化合物的濃度(1 mM)。
表1
與它們的母體化合物相比,其他代謝物顯示出相當(dāng)?shù)腜LD誘導(dǎo)潛力,而其他代謝物則沒有。
圖3.在pH 7.2的熒光測(cè)定中觀察到的CMC偏移(由藥物脂質(zhì)復(fù)合物(DL)的CMC和單獨(dú)的脂質(zhì)(L)的CMC之間的比率表示:CMCDL/CMCL)與體內(nèi)人體內(nèi)的比較體內(nèi)動(dòng)物或體外細(xì)胞PLD分析。CMCDL/CMCL的臨界值為0.75,將PLD誘導(dǎo)劑(b,體內(nèi)測(cè)定;[,細(xì)胞測(cè)定)與PLD非誘導(dǎo)劑(9)分開,只有兩個(gè)異常值:氨氯地平和華法林。
圖4.CMC移位(通過將藥物-脂質(zhì)復(fù)合物(DL的CMC之間的比率表示)和單獨(dú)的脂質(zhì)(L)的CMC:CMC測(cè)試化合物與二FF erent科幻最終在濃度樣品孔在pH7.2。
測(cè)定pH影響。PLD中的脂質(zhì)紊亂主要在構(gòu)成酸性的溶酶體區(qū)室中觀察到環(huán)境。為了模擬溶酶體條件,pH 4.8醋酸鹽在PLD篩選研究中使用緩沖液,25種進(jìn)行研究使用上述相同的程序商業(yè)化合物(表1)對(duì)。大多數(shù)化合物在結(jié)果相似兩種緩沖液中的;然而,胺碘酮、氯米帕明、米安色林和華法林給出了截然不同的數(shù)據(jù),將前三種化合物從PLD誘導(dǎo)劑轉(zhuǎn)移到非誘導(dǎo)劑,將華法林劑轉(zhuǎn)移從非誘導(dǎo)到誘導(dǎo)劑,從pH 7.2到pH 4.8。
Delta-8使用新方法測(cè)試CMC,而不是表面張力測(cè)試法——摘要
Delta-8使用新方法測(cè)試CMC,而不是表面張力測(cè)試法——方法